Diabete una terapia in continua evoluzione.

di Alberto Aiuto

L’11 gennaio 1922 Leonard Thompson, un ragazzo di quattordici anni e con diabete di tipo 1, fu il primo al mondo a ricevere un’iniezione di insulina, il tassello iniziale di una rivoluzione che da allora ha salvato la vita a milioni di persone.

Questo farmaco è andato incontro a numerose “progressi” sia nell’utilizzo che nella produzione.

Oggi, proprio grazie all’incredibile progresso della ricerca medica e alla straordinaria evoluzione della terapia, l’aspettativa di vita di una persona con diabete tipo 1 è sovrapponibile a quella di una persona senza diabete.

E le novità sono tutt’altro che finite.
Per secoli il diabete di tipo 1 (insulino-dipendente) è stato una condanna senza appello.

Prima degli anni Venti del Novecento, chi riceveva questa diagnosi aveva davanti a sé pochissimo tempo: l’unico trattamento possibile era una dieta rigidissima, povera di carboidrati e molto ricca di grassi e proteine.

Una cura inefficace, che non riusciva a fermare il decorso della malattia.

Tutto cambiò nell’estate del 1921, quando un gruppo di ricercatori riuscì a isolare per la prima volta l’insulina, l’ormone prodotto dal pancreas che permette alle cellule di usare lo zucchero assunto con l’alimentazione come una fonte di energia.

La scoperta, che valse il premio Nobel e che oggi celebriamo ogni 14 novembre nella Giornata Mondiale del Diabete, rappresentò una vera rivoluzione: per la prima volta il diabete di tipo 1 diventava curabile e cambiò la prospettiva di vita dei diabetici che prima morivano in tempi rapidi dopo la diagnosi della malattia.

Da allora, la terapia insulinica si è evoluta e oggi, l’aspettativa di vita di una persona con diabete tipo 1 è sovrapponibile a quella di una persona senza diabete.

I primi test furono condotti su cani affetti da diabete, che dopo la somministrazione dell’ormone tornarono in salute.

Poco dopo, l’insulina fu utilizzata anche sugli esseri umani. Celebre è il caso di Leonard, un giovane paziente ormai allo stremo: pesava appena 29 chili ed era spesso in coma.

La prima iniezione non ebbe effetto, ma una volta purificato l’estratto, il ragazzo migliorò visibilmente e riuscì a vivere altri tredici anni. Morì di polmonite: non ebbe la fortuna di conoscere gli antibiotici, l’altro miracolo della medicina del secolo scorso assieme ai vaccini.

Dal 1923 l’insulina iniziò a essere prodotta su larga scala e da allora la prospettiva di vita dei pazienti è cambiata radicalmente.

Oggi, grazie a un mix di strumenti tradizionali (glucometri, strisce reattive, lancette e siringhe) e tecnologie sempre più innovative (sensori, microinfusori e sistemi di monitoraggio continuo), chi convive con questa malattia può condurre un’esistenza sovrapponibile, in termini di aspettativa di vita, a quella di chi non è diabetico.

Purtroppo, tutto questo non permette la guarigione, anche se di fatto ha trasformato il diabete in una malattia cronico-degenerativa.

Diabete, i primi “estratti” di insulina

Fino a circa 50 anni fa, le insuline erano estratti non purificati, con contaminanti che rendevano difficile il controllo glicemico e spesso provocavano reazioni immunitarie;

In più le iniezioni erano assai complicate, con siringhe da sterilizzare e preparare ogni volta. Il “miracolo dell’insulina” ha visto negli anni ’70 un costante miglioramento: primo fra tutti la purificazione dell’insulina.

Poi la svolta degli anni ’80: l’insulina non fu più estratta, ma prodotta con la tecnologia del Dna ricombinante.

Questo ha aperto un mondo.

Sono state realizzate le insuline rapide da somministrare ai tre pasti e quelle lente che consentivano di gestire la glicemia basale; ci si è accorti che il trattamento riduceva le complicanze del diabete e che era possibile anche “titolare” l’insulina, cioè modificarne la dose in funzione del pasto.

Era la fine delle diete fisse.

Gestione semplificata del diabete

Negli anni ’90 cominciò la rincorsa a insuline diversificate con l’obiettivo di migliorare la gestione della terapia, ma anche la qualità di vita dei pazienti:

Le insuline che potevano essere somministrate mezz’ora prima del pasto o addirittura durante o dopo.

Dunque le persone con diabete potevano adattare la terapia a quanto mangiavano e non viceversa.

Con il 2000, l’arrivo dell’insulina ad azione prolungata, un’altra svolta epocale:

L’azione per 24 ore e il ridotto rischio di ipoglicemie notturne liberava dalla necessità di alzarsi al mattino sempre alla stessa ora per la terapia.

Per completare, specie in futuro l’insulina non dovrà stare per forza in frigorifero:

Uno studio recente ha dimostrato che l’ormone resta stabile in soluzione ed è utilizzabile anche se si spezza la catena del freddo.

I protocolli indicano di mantenere le fiale di insulina a 2-8°C e dopo l’apertura a 25°C, usandole entro 4 settimane.

Questo è un problema nei campi profughi in Africa, dove la temperatura di giorno arriva a 37°C.

Tuttavia, dopo aver ricreato in laboratorio le condizioni dei campi, si è visto che la perdita di efficacia dell’ormone in condizioni di temperatura fluttuanti è di appena l’1%.

Un’ottima notizia per i Paesi con scarse risorse e temperature elevate.

Il futuro prossimo venturo

Non si può fare meglio? Falso: l’insulina si è evoluta ancora.

Il 30% dei pazienti non era davvero coperto dall’insulina prolungata, e non esimeva dalla necessità di iniezione alla sera sempre alla stessa ora.

Con le insuline ad azione ultra-prolungata (fino a 36 ore) si è tolto anche questo vincolo.

Inoltre, oggi ci sono anche le insuline ultra-rapide.

Si è infatti osservato che dopo un pasto con zuccheri semplici o carboidrati ad alto indice glicemico, la glicemia sale nonostante l’uso di insulina rapida:

Con le ultra-rapide non accade e si possono realmente somministrare durante il pasto, perché hanno una azione veloce, nell’arco di pochi minuti, e poco duratura.

Oggi insomma si può “vestire” la terapia sulla singola persona, venendo incontro alle sue esigenze di vita in un modo che appena vent’anni fa era inimmaginabile.

Infine si sta studiando l’insulina “smart” ovvero agglomerati di ormone che, una volta iniettati sottocute (anche attraverso cerotti con molteplici microaghi) rilasciano insulina in funzione della concentrazione di glucosio in circolo: più sale la glicemia, più viene liberato l’ormone.

Le ultime evoluzioni

Ma la rivoluzione dell’insulina non si arresta, anzi. Poche settimane fa sono stati pubblicati i primi dati incoraggianti con insuline ad azione iper-prolungata e settimanale:
Sono state testate soltanto su persone con diabete di tipo 2 e non c’è esperienza sul tipo 1, ma i risultati sono incoraggianti.

Lo stesso vale per l’insulina per via orale, più complicata da usare, perché è meno facile modulare la dose unità per unità com’è possibile con le insuline per via iniettiva.

Si sono raffreddati invece gli entusiasmi per l’insulina da inalare, un po’ per i costi e un po’ perché il miglioramento della qualità di vita non è così netto come si pensava.

Tutto qui?

Assolutamente no. La storia della insulina, dopo 100 anni, non è conclusa.

Siamo pronti a “scrivere nuovi capitoli, inimmaginabili”. La ricerca è ancora incredibilmente dinamica, spaziando da previsioni neonatali, a farmaci orali innovativi, uso di microinfusori più sofisticati o trapianti di cellule pancreatiche o pancreas artificiali, fino all’uso dell’intelligenza artificiale e delle cellule staminali.

Nel 2025, le aziende farmaceutiche stanno investendo in Ricerca & Sviluppo circa 1,46 miliardi di dollari.

Aumenteranno a breve le possibilità di guarigione vera e propria.

Ad esempio:

• nei neonati il rischio futuro di diabete di tipo 2 si può prevedere con grande precisione (79% in più rispetto ai metodi tradizionali) mediante analisi nel sangue del cordone ombelicale. Questo potrebbe permettere di intervenire sin dall’infanzia con strategie preventive mirate.
• è già stato approvato nel Regno Unito un nuovo farmaco per ritardare l’esordio del diabete di tipo 1, estendendo di circa 3 anni il tempo prima che sia necessaria la terapia insulinica.
• è allo studio un’insulina “intelligente” (glucosio-sensibile) che si attiva solo quando serve, riducendo il rischio di ipoglicemia e semplicità d’uso.
• I trapianti di isole pancreatiche produttrici di insulina richiedono spesso più di un donatore e restano un’opzione limitata non solo per la scarsità di pancreas idonei, ma anche per le difficoltà tecniche legate all’isolamento, alla sopravvivenza cellulare e alla necessità di immunosoppressione per prevenire il rigetto.

Questi farmaci, oltre a esporre il paziente a infezioni e altri effetti collaterali, possono ostacolare il funzionamento a lungo termine delle cellule trapiantate.

Per questo si sta lavorando in laboratorio, partendo dalle cellule staminali e si sta studiando come renderle invisibili al sistema immunitario.

Sul fronte della bioingegneria, si possono ottenere cellule produttrici di insulina con stampa 3D (utilizzando inchiostri biologici a base di tessuto pancreatico) che mantengono per settimane vitalità e risposta insulinica in modelli animali.

Potrebbero essere impiantate sottocute, riducendo i rischi associati all’uso del fegato come sito trapiantato.

È quindi ancora lontana da applicazioni cliniche sull’uomo. A regime, consentirà di evitare il trapianto di pancreas, diminuire il tempo di degenza e favorire il suo ritorno ad una buona qualità della vita.

Attualmente è già disponibile il microinfusore ma il paziente deve comunicare al dispositivo la quantità di carboidrati assunti e confermare la dose suggerita dal microinfusore sulla base di un rapporto insulina/carboidrati personalizzato.

La prossima evoluzione del microinfusore, è il pancreas artificiale.

Ad esempio, a Pisa è in fase preclinica un sistema, che consentirebbe di aggirare l’uso di porte di accesso, di cateteri, di aghi e siringhe, composto da un piccolo robot, impiantato chirurgicamente nell’intestino che funge da pompa per l’insulina, e da pillole ingeribili in grado di ricaricare il dispositivo quando il serbatoio della pompa si sta esaurendo.

Si tratta di un sistema che non richiede alcun intervento del paziente e consentirà una migliore lettura del glucosio, in grado di controllare direttamente, sulla base dei valori di glucosio rilevati, sia l’insulina di base che dei pasti senza necessità di intervento da parte del paziente.

Conclusione

Oggi abbiamo la fortuna di contare su insuline sempre più maneggevoli, capaci di imitare sempre meglio la risposta naturale dell’organismo.

Questa panoramica dimostra come la ricerca sul diabete sia incredibilmente dinamica.

Sono stati fatti passi enormi, ma non bisogna dimenticare che il successo di una terapia efficace nasce dal lavoro coordinato di un team: diabetologo, infermiere, dietista (e quando serve, anche psicologo).

Solo così la persona con diabete viene educata, sostenuta e continuamente motivata.

Come ci ricordava Elliot P. Joslin, considerato il padre della moderna diabetologia, “l’insulina è un farmaco per i saggi e non per gli stolti, siano essi medici o pazienti: ci vuole cervello per vivere a lungo con il diabete, ma per usare correttamente l’insulina ci vuole ancora più cervello”.

In definitiva, l’obiettivo di tutti rimane sempre lo stesso: la guarigione vera e propria.

Questo cammino, fatto di scienza, innovazione e sinergia tra professionisti e paziente, è ciò che può davvero trasformare la vita con il diabete in una vita piena e autonoma.

Alberto Aiuto

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